Das Nijmegen-Breakage-Syndrom ist eine seltene, angeborene Krankheit, bei der in allen Zellen der DNA-Reparaturmechanismus gestört ist. Es kann u.a. zu einer Chromosomenbrüchigkeit kommen. Die Symptome reichen von Mikrocephalie über Fehlbildungen von Gehirn und Kopf, geistiger Entwicklungsstörungen, Immunsuffizienz bis zu bösartigen Tumorerkrankungen bereits im Kindes- oder Jugendstadium der Entwicklung. Genetische Ursache ist eine Mutation auf dem Chromosom 8 am NBS-Gen 1, was zu einer Nibrin-Mutation führt (1,2). Der Aufgabenbereich des Proteins Nibrin beim Reparaturmechanismus kann hier nachgelesen werden (3).

Bislang war nicht bekannt, wie das NBS1-Gen die Gehirnentwicklung beeinflusst.

Für Ihr Modell verwendeten sie Fibroblasten (Bindegewebszellen) von Patienten, die unter dem Nijmegen-Breakage-Syndrom litten, und erzeugten aus diesen Zellen induzierte pluripotente Stammzellen (iPS). Aus diesen iPS-Zellen wiederum entwickelten sie Nervenvorläuferzellen. Alle Zellen tragen die Mutation des NBS1-Gens.

In ihren Studien fanden die Forscher heraus, dass p53, ein wichtiges Protein, Zielmolekül des Signaltransduktionsweges des NBS1-Gens ist. Die Signaltransduktion dieses Gens führt zu einer reduzierten Zellteilung und damit langsameren Wachstum der Zellen und Gewebe. Außerdem beobachteten sie eine Hemmung der Apoptosefunktion (programmierter Zelltod), durch die sich der Organismus von entarteten Zellen befreien kann. Dabei spielt das Protein p53 eine bedeutende Rolle. Im Normalfall wird die Proteinmenge an p53 durch eine Abfolge an Kinaseaktivierungen geregelt.

Die Forscher beobachteten abweichende Expressionen von Genen, die für den Zellzyklus zuständig sind. Auffallend viel Zellen befanden sich im Stadium der G2/M, dem sogenannten Damage-Checkpoint.

Die Differenzierung von iPS-Zellen in Nervenvorläuferzellen war ebenfalls beeinträchtigt. Dies kann zu einer verzögerten Entwicklung des Gehirns und damit zu Mikrozephalie führen. Die Forscher schlussfolgerten, dass all dies mit der Beinträchtigung der Zellen durch Mutation des NBS1-Gens in Zusammenhang steht, normale Proteinmengen an p53 herzustellen.

Originalpublikation:
Tomer Halevy, Shira Akov, Martina Bohndorf, Barbara Mlody, James Adjaye, Nissim Benvenisty & Michal Goldberg (2016): Chromosomal Instability and Molecular Defects in Induced Pluripotent Stem Cells from Nijmegen Breakage Syndrome Patients. Cell Reports 16: 1-13.

Weitere Informationen zu Prof. James Adjaye:
http://www.invitrojobs.com/index.php/de/forschung-methoden/arbeitsgruppe-im-portrait/item/2142-arbeitsgruppe-im-portrait-institut-fuer-stammzellforschung-und-regenerative-medizin-duesseldorf

Quelle:
http://www.eurekalert.org/multimedia/pub/123288.php

Weitere Informationen:
(1) http://flexikon.doccheck.com/de/Nijmegen-Breakage-Syndrom
(2) http://www.medgenetik.de/ed1/at_1999_34_Reis.pdf
(3) http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=NBN