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Donnerstag, 05 Oktober 2017 13:09

Respirationssensitivitätstests: Teststrategie mit Zell- und Computermethoden empfohlen

Respirationsallergene Chemikalien, die z.B. Asthma auslösen können, können mit Methoden identifiziert werden, die auf humanen Zellen und Computerprogrammen basieren. Davon ist ein internationales Forscherteam überzeugt und hat einen Untersuchungsansatz entwickelt, der in der Zeitschrift Applied In Vitro Toxicology vorgestellt worden ist.

Derzeit sind erst rund 80 Chemikalien als Respirationsallergene bekannt, es dürften allerdings mehr sein. Eine Exposition findet hauptsächlich im beruflichen Umfeld statt. Jedoch gibt es noch keine anerkannte Standardmethode, um solche Chemikalien zu detektieren, die als starke und irreversible Respirationsallergene wirken. Hinzu kommt, dass sich sowohl Immun- als auch Respirationssystem zwischen Mensch, Ratte und Maus erheblich unterscheiden, so dass eine Beurteilung von Allergenen auf der Basis von Tierversuchen fragwürdig wäre. Abgesehen davon kann die Reaktion auf ein Allergen innerhalb einer Population schon variabel sein.

Das Forscherteam um Dr. Janine Ezendam (Dutch National Institute for Public Health and the Environment (RIVM)), Kristie Sullivan (Physicians Committee for Responsible Medicine (PCRM)), Dr. Steven Enoch (School of Pharmacy and Biomolecular Sciences der Liverpool John Moores University), Dr. Katharina Sewald (Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin (ITEM)), Dr. Erwin Roggen (Gründer und Inhaber von 3R Management & Consulting ApS) sowie Dr. Stella Cochrane (Unilever SEAC) hat in einem Workshop Informationen aus der wissenschaftlichen Literatur über Chemikalien mit niedrigem Molekulargewicht zusammengetragen, analysiert und aus den Ergebnissen einen sogenannten Adverse Outcome Pathway (AOP) entworfen. Sie orientierten sich dabei an einer bereits bestehenden integrierten Teststrategie für die Haussensibilisierung, deren Modifikation heutzutage sogar eine Bestimmung der Stärke des Hautallergens zulässt.

Ein AOP ist eine Sammlung bereits existierender Daten darüber, wie die Exposition einer bestimmten Chemikalie eine Abfolge biologischer Veränderungen im Körper bewirkt, was letztlich zu einer Erkrankung oder Verletzung des Körpers (des Menschen, eines Tieres oder der Population) führt. Er besteht im Wesentlichen aus drei Teilen:

- aus dem molekularen auslösenden Ereignis (Molecular Initiating Event, MIE), nachdem der Körper der Substanz ausgesetzt worden ist,
- den Key Events und den Key Event Beziehungen, also dem auf das MIE folgenden Prozess in den Zellen, der zur Zellschädigung oder Veränderung in der Organfunktion führt,
- eigentlichen schädigenden Ergebnis (Adverse Outcome), also z.B. einer Erkrankung.

Bezüglich der Respirationssensibilisierung wäre
- das MIE die kovalente Bindung eines Proteins an eine organische Chemikalie niedrigen Molekulargewichts. Die beiden bilden zusammen einen Hapten-Carrier-Komplex.
- Mögliche Key Events wären z.B. eine T-Helferzellen-vermittelte Auslösung von Immunglobulinen (Antikörper) und Entzündungsprozessen, die durch Eosinophile bewirkt werden, so schreiben die Forscher in ihrer Publikation.
- Das Adverse Outcome könnte am Ende z.B. Asthma oder eine Lungenfibrose sein.

Über die Abwehrmechanismen des Immunsystems sind sich die Forscher aber noch nicht im Klaren. Hier und an anderer Stelle bestehen noch Kenntnislücken, die nun gezielter mit Computer- und Zelltests erforscht und ergänzt werden können.
Inzwischen geht man zudem davon aus, dass sich hinter dem Krankheitsbild Asthma eine Vielzahl an verschiedenen Typen verbirgt.

Ziel ist es, mit dem AOP Informationslücken und Forschungsbedarf aufzuzeigen sowie die Notwendigkeit einer Weiterentwicklung von humanspezifischen Methoden in Form eines Testsystems, bestehend aus einer Abfolge von in silico-, in chemiko-, in vitro- und - nur als allerletzte Möglichkeit - in vivo-Methoden, um zuverlässig besonders berufsbedingte Respirationsallergene zu detektieren.

Originalpublikation:
Sullivan Kristie M., Enoch Steven J., Ezendam Janine, Sewald Katherina, Roggen Erwin L. & Cochrane Stella (2017): An Adverse Outcome Pathway for Sensitization of the Respiratory Tract by Low-Molecular-Weight Chemicals: Building Evidence to Support the Utility of In Vitro and In Silico Methods in a Regulatory Context. Applied In Vitro Toxicology. September 2017, 3(3): 213-226.


Quellen:
http://www.pcrm.org/media/news/toxicologists-recommend-human-cell-based-methods-to-identify-asthma-causing-chemicals
https://chemicalwatch.com/crmhub/59138/respiratory-sensitisation-key-events-outlined-in-aop?pa=true