Schätzungen zufolge sollen bis zu 30 Prozent der westlichen Bevölkerung an einer sogenannten nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD oder Steatose) erkrankt sein. Ursache bei dieser Form der Lebererkrankung ist unter anderem der Lebensstil - eine viel zu fett- und kohlehydratreiche Ernährung bei sitzender Tätigkeit und mangelnder Bewegung.

Die Steatose ist durch eine Ansammlung von Lipiden gekennzeichnet, die bis zu 20 Prozent des Frischgewichts der Leber betragen kann (1). Die Fettleber ist eine typische Stoffwechselerkrankung und mit Fettleibigkeit, Insulinresistenz und einen Diabetes mellitus Typ 2 verbunden. Eine zu kalorienreiche Ernährung führt häufig zu einer Insulinresistenz und damit u.a. zur Ansammlung von gesättigten Fettsäuren. Die Fettleber kann zu einem Herzinfarkt oder Schlaganfall führen, jedoch auch zu Leberzirhose und Leberkrebs. Die Entstehungsmechanismen bislang aber nur unzureichend verstanden. Es gibt bislang zudem keine Medikamente, mit denen Ärzte eine Steatose nebenwirkungsarm behandeln könnten (2).

Zur eingehenderen Untersuchung haben die Forscher von der Medizinischen Fakultät der Heinrich Heine Universität Düsseldorf, vom Institut für Pathology in Graz, vom Centre for Integrative Systems Biology in Manchester und vom Institute of Biotechnology der Universität Manchester, vom Max Planck-Institut für Moleculare Genetik in Berlin, der Heidelberger Abteilung für Molekulare Genomanalyse am Deutschen Krebsforschungs-zentrums, vom Magnetic Resonance Center (CERM) in Florenz, vom Institut für Pathologie des Charité Comprehensive Cancer Center in Berlin, vom Institut für Systembiologie der Niederlande, Amsterdam und vom Swammerdam Institut for Life Sciences, Amsterdam Biopsien und Blutproben von Patienten aus Österreich und der Schweiz analysiert. Dafür nahmen sie Leberbiopsien und Blutserumproben von Patienten mit niedrig- und hoch- gradiger Entwicklung einer Steatose.

Neben Stoffwechselproblemen können auch Mutationen eine Rolle spielen. Seit einiger Zeit sind auch Genpolymorphismen bekannt, die zu Stoffwechselproblemen führen können, wie z.B. beim Apolipoprotein C3-Gen. Die Forscher untersuchten das frühe Stadium der Steatose, um Biomarker zu finden, die den oder die molekularen Mechanismen der Entstehung erklären helfen. Mit den Proben führten sie Transkriptom-,
Metabolom- und Serumproteinanalysen durch.

Die Forscher entdeckten eine höhere Anzahl an Kopien der Gens PLIN2 in Steatose-Patienten. Das Gen produziert das Hüllprotein Perilipin, das eine wichtige Funktion beim Auf- und Abbau von Fettreserven im Körper hat (3) bzw. für die Anhäufung von Fettdepots in der Leber verantwortlich ist. Im Serum der Patienten entdeckten die Wissenschaftler Veränderungen bei den Appetit-kontrollierenden Hormonen Leptin, Adiponectin und einiger Aminosäuren, die mit dem Abbau von Fetten zu tun haben. Zudem gab es veränderungen bei den Signaltransduktionswegen des Insulins.

Die Befunde stellen eine wertvolle Grundlage für weitere Forschungen in einer umfangreicheren Patientenstudie dar.

Um zusätzliche Mechanismen aufzudecken, hat prof. James Adjaye Hautproben von Patienten in induzierte pluripotente Stammenzellen verwandelt und hieraus Leberzellen entwickelt, die diese beschriebenen Veränderungen tragen, sogenannte disease-in-a-dish-Modelle. Um die Entwicklung einer Fettleber auszulösen, wurden die Zellen mit Ölsäure "gefüttert" und folgend Gene, Proteine und Stoffwechselprodukte analysiert und mit solchen gesunder Probandenzellmodelle verglichen. Die Untersuchungen entsprachen den Analysen der oben beschriebenen Biopsien und Serumproben. Die Auswertungen dauern noch an.

Die Modelle könnten zukünftig sowohl in der grundlagenforschung als auch als Ersatz für Tierversuche bei der Entwicklung von Therapien der Steatose genutzt werden.

Originalliteratur:
Wruck, W, Kashofer, K, Rehman, S et al. (2015): Multi-omic profiles of human non-alcoholic fatty liver disease tissue highlight heterogenic
phenotypes. Nature Press - Scientific Data 2:150068 doi: 10.1038/sdata.2015.68

Quelle:
http://www.eurekalert.org/pub_releases/2015-12/hud-sot120815.php

(1) Buddecke E. & Fischer, M. (1992): Pathophysiologie, Pathobiochemie, Klinische Chemie. Berlin.
(2) http://www.apotheken-umschau.de/Fettleber
(3) http://flexikon.doccheck.com/de/Perilipin