Die familiäre Alzheimer-Erkrankung wird autosomal-dominant vererbt und führt zu einem frühen Krankheitsbeginn, häufig im Alter von zwischen 30 und 50 Jahren. Die Alzheimer-Krankheit wird traditionell als eine Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) angesehen, die durch fortschreitende Hirnatrophie und kognitiven Verfall gekennzeichnet ist. Anhand früherer klinischer Befunde wurde jedoch berichtet, dass Patienten mit einer diagnostizierten Alzheimererkrankung bereits vor dem Auftreten kognitiver Beeinträchtigungen Symptome motorischer Defizite, in Form eines Verlusts an Muskelkraft und einer geringeren Gehgeschwindigkeit zeigen. 

Für die Untersuchungen stand deshalb die Hypothese im Raum, dass die Alzheimer-Krankheit eine systemische Erkrankung ist, die nicht nur die kognitiven Funktionen des Gehirns, sondern auch das neuromuskuläre System unabhängig vom Zentralnervensystem beeinträchtigt. Dies sollte nun in vitro belegt werden.

Das Forscherteam hat für seine Untersuchung Motoneuronen aus induzierten pluripotenten Stammzellen differenziert, die die ererbten Genmutation (sogenannte familiäre Alzheimer-Erkrankung) trugen, in diesem Fall die Mutationen PSEN1 A246E und APP K595N/M596L). Die Eigenschaften der Motoneuronen wurden mit einem etablierten funktionellen „Human-on-a-Chip®“-Modell der neuromuskulären Verbindung (NMJ) von Hesperos untersucht. Diese Systeme verwenden typischerweise ein 3D-ähnliches Mehrkammer-Design auf einem Chip, das eine physische Trennung von Motoneuronen-Körpern und Skelettmuskelfasern ermöglicht, die durch Mikrotunnel verbunden sind. Die Assays ermöglichen eine funktionelle Bewertung, einschließlich der Aufzeichnung von Muskelkontraktionen, der Beurteilung der Zuckungskinetik, der Bestimmung von Ermüdungsindizes und der Stimulation von Neuronen zur Induktion von Muskelkontraktionen.

In ihrem Modell konnten die Forscher:innen beobachten, dass es zu erheblichen Funktionsstörungen der neuromuskulären Verbindungen kam. Bei einer Dysregulation der Erregbarkeit von Motoneuronen kommt es zu einem Ungleichgewicht zwischen erregenden und hemmenden Signalen, was zu einer Übererregbarkeit von Zellen führen kann. Dies wurde auch in den Patch-Clamp-Analysen beobachtet. Gängige Medikamente gegen Alzheimer beeinträchtigten diese Entwicklung nicht.

Das Team konnte demnach zeigen, dass die familiären Alzheimer-Mutationen die neuromuskuläre Funktion beeinträchtigen können, selbst wenn keine Neuronen des Zentralnervensystems vorhanden sind. Die Ergebnisse deuten laut Forscher:innen darauf hin, dass eine periphere neuromuskuläre Dysfunktion einen eigenständigen Faktor im Verlauf der Alzheimer-Krankheit darstellen könnte.

Originalpublikation:
Kargazhanov A, Aiken R, Hawkins K, Lopez R, Nawaz A, Srivastava G, Miller C, Bogen W, Long C, Morgan D, Guo X, Hickman J. Evaluating the peripheral nervous system pathology of Alzheimer's disease utilizing a functional human NMJ microphysiological system. Alzheimers Dement. 2026 Apr;22(4):e71281. doi: 10.1002/alz.71281. PMID: 41988945; PMCID: PMC13084706.

Quellen und weitere Informationen:
https://hesperosinc.com/ad-pns-publication/