Spezialisierte Nervenzellen, sogenannte dopaminerge Neurone, die vorwiegend im Mittelhirn lokalisiert sind, produzieren den Botenstoff Dopamin, der die Motivation, Bewegung, Stimmung und den Antrieb steuert. Diese dopaminergen Neurone benötigen besonders viel Energie und sterben bei der Parkinson-Krankheit ab. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind nicht eindeutig bekannt. Eine mögliche Ursache könnte sein, dass der hohe Energiebedarf dopaminerger Neurone die Mitochondrien einer außergewöhnlichen Belastung aussetzt, was schließlich zu einer Fehlfunktion dieser Organellen führt. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, die molekularen Mechanismen zu verstehen, die das empfindliche Gleichgewicht zwischen mitochondrialer Funktionsfähigkeit und Stressresistenz aufrechterhalten. 

Detaillierter Aufbau eines (tierischen) Mitochondriums.
Grafik: LadyofHats. Wikipedia.

Dies haben die Forscherinnen und Forscher in ihrer Arbeit nachgestellt: Sie verwendeten HeLa-Zellen, die zunächst gentechnisch editiert wurden, um ein Fluoreszenzprotein einzufügen, das eine Überwachung der Stresssituation der Mitochondrien ermöglichte. Dann störten  sie das Proteingleichgewicht (proteostatischer Stress) innerhalb der Mitochondrien mit dem Wirkstoff Gamitrinib-Triphenylphosphonium (G-TPP). Anschließend froren sie die Zellen in einem nahezu natürlichen Zustand bei etwa -200 Grad für die Kryo-Elektronentomographie-Bildgebung ein. 

G-TPP wurde ursprünglich für die Krebsforschung entwickelt. ⁽¹⁾ In diesem Stresszustand ist die Proteinqualitätssicherung der Zelle - hier speziell der Kraftwerke der Zellen, der Mitochondrien - durch eine Anhäufung von beschädigten, falsch gefalteten oder aggregierten Proteinen überlastet. Dieser Zustand kann zu zellulärer Dysfunktion, Apoptose (Zelltod) und verschiedenen Krankheiten führen, wie z.B. Parkinson. 

Qualitätskontrollsysteme sind Chaperone und Proteasen. Mitochondriale Chaperone sind spezialisierte Faltungshelfer, die innerhalb der Mitochondrien für die korrekte Faltung, den Transport und die Qualitätskontrolle von Proteinen sorgen. Eine besondere Rolle spielen Hitzeschockproteine, die den Import von Proteinen durch die Membranen in die Mitochondrien sicherstellen und deren Faltung und deren Verklumpung verhindern. ⁽²⁾ Wichtig ist hier der Hsp60/Hsp10-Komplex: Er ist in der mitochondrialen Matrix lokalisiert und fungiert als Protein-"Faltmaschine".

Die Kryo-Elektronentomographie ermöglicht die dreidimensionale (3D) Darstellung von Zellen, die durch ein ultraschnelles Verfahren eingefroren wurden. Mit ihrem bildgebenden Verfahren konnten die Forschenden zeigen, dass das mitochondriale Hitzeschockprotein mHsp60 unter Stressbedingungen seine Struktur so verändert, dass es seine Aktivität erhöhen und dadurch die Funktionalität der Mitochondrien sicherstellen kann. Unter Stressbedingungen kann es also die Proteinbildung herunterregulieren und die Proteinfaltung dagegen erhöhen, um die Proteinfunktionalität sicherzustellen. 

Die Erkenntnisse könnten dazu beitragen, die Prozesse aufzuklären, die zu neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson führen.

Originalpublikation:
Ehses K, López-Alonso JP, Antico O, Lang Y, Rudack T, Azem A, Muqit MMK, Ubarretxena-Belandia I, Fernández-Busnadiego R. Structural remodeling of the mitochondrial protein biogenesis machinery under proteostatic stress. Sci Adv. 2026 Mar 6;12(10):eaed3579. doi: 10.1126/sciadv.aed3579. Epub 2026 Mar 4. PMID: 41779846; PMCID: PMC12959407.

Quelle und weitere Informationen:
https://www.umg.eu/news-detail/news-detail/detail/news/hochaufloesende-elektronenmikroskopie-zeigt-wie-zellen-mit-stress-umgehen/

Zusätzliche Informationen:
(1) Hayat U, Elliott GT, Olszanski AJ, Altieri DC. Feasibility and safety of targeting mitochondria for cancer therapy - preclinical characterization of gamitrinib, a first-in-class, mitochondriaL-targeted small molecule Hsp90 inhibitor. Cancer Biol Ther. 2022 Dec 31;23(1):117-126. doi: 10.1080/15384047.2022.2029132. PMID: 35129069; PMCID: PMC8820820.
(2) Antwerpes, F, No, Ardit, Z. & Fink, B. (2010). Hitzeschockprotein. DocCheck Flexikon. online: https://flexikon.doccheck.com/de/Hitzeschockprotein