Bis zu 1,4 Millionen Menschen leiden in Deutschland an primären Demenzen, die direkt auf Veränderungen im Gehirn zurückzuführen sind. Die Alzheimer-Demenz ist eine Sonderform der Demenz - mit zunehmender Tendenz.  Man rechnet mit 3,3 Millionen Fällen allein in Deutschland bis zum Jahr 2050. Die Alzheimer-Krankheit tritt meist in sehr hohem Alter auf. Frauen sind häufiger betroffen als Männer, weil sie länger leben. Eine Veränderung, die im Gehirn aller Betroffenen beobachtet werden, sind die Bildung von extrazellulären Beta-Amyloid-Ablagerungen (senile Plaques) sowie von intrazellulären Neurofibrillen. Während in frühem Stadium Störungen im Kurzzeitgedächtnis auftreten, kommt es im fortgeschrittenen Stadium zur völligen Orientierungslosigkeit, zu Bettlägrigkeit, Harn- und Stuhlinkontinenz, und z.B. zu Kau-, Schluck- und Atemproblemen. ⁽²⁾ Niemand möchte im Alter unter einem derartigen fortschreitenden Verlust von Nervenzellen leiden.

Die Alzheimer-Krankheit ist nicht heilbar. Inzwischen haben Forscherinnen und Forscher zwei Antikörper - Lecanemab und Donanemab entwickelt. Donanemab bindet spezifisch an eine unlösliche Form von β-Amyloid und soll die Entfernung von Amyloid-Plaques Plaques unterstützen, indem die Immunzellen des Gehirn (Mikroglia) das Konstrukt dann per Phagozytose entfernt, ohne Mikroblutungen im Gehirn zu verursachen. Er ist in Europa noch nicht zugelassen. Lecanemab wurde im April 25 auch in Europa zugelassen. 

Tierversuche untersuchen die komplexe Kaskade nicht
Die Antikörper wurden an Mäusen studiert. Jedoch ist einschränkend zu erwähnen, dass in den Alzheimer-Mausmodellen nur die Amyloid-Plaque-Pathologie dargestellt (und behandelt) wird, nicht jedoch die komplexe Kaskade, die zum dramatischen Nervenzellverlust führt, der für Gedächtnisverlust verantwortlich ist. Demnach können nur die Symptome von Alzheimer behandelt werden. Der Effekt ist allerdings nicht so deutlich wie erhofft, die Medikamente sind teuer, haben Nebenwirkungen und müssen in einer sehr frühen Phase der Krankheit verabreicht werden. Alzheimer wird jedoch in der Regel erst in einem späteren Stadium diagnostiziert. Neue Behandlungsmethoden sind daher dringend gefragt.

Jedoch ist trotz jahrzehntelanger Tierversuche die gefürchtete Alzheimererkrankung des Menschen noch immer nicht heilbar ist und es wird empfohlen, die Erforschung neuer Behandlungsmethoden mit sogenannten NAMs (New Approach Methodologies) wie Organ-on-Chip-Methoden oder Deep Learning-Modellen zu forcieren. 

Mit neuen Methoden die komplexen Zusammenhänge aufdecken
So ist es einem Forschungsteam aus Florida gelungen, wichtige biologische Aspekte des Alterns und der Seneszenz in einem multizellulären mikrophysiologischen System (MPS) bzw. Human-on-a-Chip-System nachzubilden. Das Modell ist geeignet, um das Wirkstoff-Screening und die Entwicklung von Alzheimer-Therapien zu erleichtern. Darüber hinaus können komplexe Krankheitsmechanismen aufgedeckt werden, wie z. B. die Rolle von Entzündungsfaktoren bei neuronaler Seneszenz. ⁽³⁾

So hat ein Niederländisches Forschungsteam mit Hilfe massenspektrometrischer Untersuchung des Proteoms im der Spinalflüssigkeit von Alzheimerpatienten herausgefunden, dass es fünf verschiedene Subtypen der Alzheimer-Erkrankung gibt. Das Verständnis dieser Heterogenität ist entscheidend für die Entwicklung von Alzheimer-Medikamenten. Ohne Berücksichtigung der Alzheimer-Subtypen, so die Autor:innen, könnten Behandlungsmethoden in Teilen unwirksam oder nur eingeschränkt wirksam sein. ⁽⁴⁾

Differenzierte Untersuchungen lassen sich z.B. in vitro anstellen: so hat ein amerikanisches Forschungsteam mit einem Alzheimer-Zellkulturmodell herausgefunden, dass der Rezeptor Integrin αV/β5  die Bindestelle für das "Sportler"-Protein Irisin ist: Bindet das Protein, wird Neprilysin freigesetzt und kann so seine Wirkung entfalten. Gleichzeitig blockiert Irisin die Interleukin-6/ERK-Signalübertragung, erhöht die secNEP-Freisetzung und reduziert so den STAT3-Spiegel. Damit haben die Wissenschaftler:innen einen  zellulären und molekularen Mechanismus gefunden, durch den Irisin die Amyloid-β-Pathologie abschwächt, was einen neuen Ansatz für Therapien zur Prävention und Behandlung von Alzheimer bieten könnte. ⁽⁵⁾

Auf Grundlage einer Patientenstudie ist ein amerikanisch-schwedisches Forschungsteam überzeugt, dass Demenz nicht durch zunehmende Ablagerungen von Amyloidplaques im Gehirn verursacht wird, sondern im Gegensatz als Folge eines Rückgangs der Menge an löslichem Amyloid-beta im Gehirn. ^{(6, 7)} 

Quellen:
⁽¹⁾ https://www.journalonko.de/news/deutschland-meist-gefuerchtete-krankheiten
⁽²⁾ https://www.journalmed.de/neurologie-psychiatrie/neurodegenerative-erkrankungen/alzheimer/alzheimer
⁽³⁾ Gallo LH, Akanda N, Autar K, et al. A functional aged human iPSC-cortical neuron model recapitulates Alzheimer's disease, senescence, and the response to therapeutics. Alzheimer's Dement. 2024; 1-21. https://doi.org/10.1002/alz.14044 
⁽⁴⁾ Tijms, B.M., Vromen, E.M., Mjaavatten, O. et al. Cerebrospinal fluid proteomics in patients with Alzheimer's disease reveals five molecular subtypes with distinct genetic risk profiles. Nat Aging (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00550-7
⁽⁵⁾ Kim E, Kim H, Jedrychowski MP, Bakiasi G, Park J, Kruskop J, Choi Y, Kwak SS, Quinti L, Kim DY, Wrann CD, Spiegelman BM, Tanzi RE, Choi SH. (2023). Irisin reduces amyloid-β by inducing the release of neprilysin from astrocytes following downregulation of ERK-STAT3 signaling. Neuron. Aug 30:S0896-6273(23)00623-2. doi: 10.1016/j.neuron.2023.08.012. Epub ahead of print. PMID: 37689059.
⁽⁶⁾ Sturchio A, Dwivedi AK, Malm T, Wood MJA, Cilia R, Sharma JS, Hill EJ, Schneider LS, Graff-Radford NR, Mori H, Nübling G, El Andaloussi S, Svenningsson P, Ezzat K, Espay AJ; Dominantly Inherited Alzheimer Consortia (DIAN). High Soluble Amyloid-β42 Predicts Normal Cognition in Amyloid-Positive Individuals with Alzheimer's Disease-Causing Mutations. J Alzheimers Dis. 2022 Sep 16. doi: 10.3233/JAD-220808. Epub ahead of print. PMID: 36120786.
⁽⁷⁾ Espay AJ, Sturchio A, Schneider LS, Ezzat K. Soluble Amyloid-β Consumption in Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis. 2021;82(4):1403-1415. doi: 10.3233/JAD-210415. PMID: 34151810