Montag, 07 Juli 2014 07:20

Parkinson: Risikogenvariante mit Stammzellen ermittelt

Tübinger Forscher des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und des Hertie-Instituts für klinische Hirnforschung haben mit Hilfe von Patientenmaterial herausgefunden, dass Menschen mit einer Variante des Gens GBA1 ein erhöhtes Risiko tragen, an Parkinson zu erkranken.

Das Gen GBA1 kodiert für das Enzym Glukozerebrosidase. Dieses Enzym ist an der Verarbeitung bestimmter zellulärer Fette beteiligt. Es zerlegt Glukozerebrosid, ein kohlenhydrathaltiges Fett, das normalerweise beim Abbau von Blutzellen anfällt. Es befindet sich in den Lysosomen, einem Organellentyp der großen Fresszellen (Makrophagen). Durch den Fehler im genetischen Bauplan wird das Enzym Glukozerebrosidase entweder in verminderter Menge oder mangelnder Qualität produziert. Kann das Enzym nicht arbeiten, lagern sich Proteine in den Zellen an wie z.B. das alpha-Synuklein, das als Ablagerungen im Gehirn von Parkinson-Patienten zu finden ist. Aber auch an dem sogenannten Gaucher-Syndrom können Menschen leiden, bei dem es durch die Ablagerungen in den Makrophagen u.a. zur Freisetzung von Entzündungsbotenstoffen mit entzündlicher Zerstörung innerer Organe und anderer schwerer Leiden kommen kann.

Bereits seit 2004 ist bekannt, dass Genmutationen am GBA1, die zu einer fehlerhaften Glukozerebrosidase führen, bei Parkinsonpatienten vorkommen und dass bei solchen Patienten unter bestimmten Bedingungen Parkinson in früheren Lebensjahren auftreten kann als bei Patienten ohne diese Mutation. Es war bislang jedoch nicht bekannt, welche Folgen die Mutation für die Nervenzellen selbst hat.

Zur Untersuchung züchteten die Forscher daher induzierte pluripotente Stammzellen (iPS), die sie aus Hautbiopsien von Genmutation-tragenden Parkinson- und Gaucher-Patienten erzeugt hatten. Die gewonnenen Stammzellen trugen den gleichen Gendefekt wie die Ausgangszellen der Patienten aus der Haut. Mit den gewonnenen iPS-Zellen züchteten die Forscher dann dopaminerge Nervenzellen. Für den Vergleich untersuchten sie Nervenzellen, bei denen der Gendefekt mit gentechnischen Methoden behoben worden war. Verglichen wurden die Enzymaktivitäten der Zellen. Es ergab sich, dass bei den GBA1-Defekten die Aktivität des Enzyms Glukozerebrosidase reduziert war. Auch der Kalzium-Haushalt war gestört.

Quelle:
http://idw-online.de/pages/de/news595133

Original-Veröffentlichung:
David C. Schöndorf, Massimo Aureli, Fiona E. McAllister, Christopher J. Hindley, Florian Mayer, Benjamin Schmid, S. Pablo Sardi, Manuela Valsecchi, Susanna Hoffmann, Lukas Kristoffer Schwarz, Ulrike Hedrich, Daniela Berg, Lamya S. Shihabuddin, Jing Hu, Jan Pruszak, Steven P. Gygi, Sandro Sonnino, Thomas Gasser, Michela Deleidi (2014): iPSC-derived neurons from GBA1-associated Parkinson’s disease patients show autophagic defects and impaired calcium homeostasis. Nature Communications, 2014, http://dx.doi.org/10.1038/ncomms5028