Freitag, 28 Juni 2019 14:26

Human-on-a-Chip-Modell zur Messung des therapeutischen Index Empfehlung

Das Start-up-Unternehmen Hesperos, Inc. mit Sitz in Orlando, Florida, hat gemeinsam mit der University of Central Florida und dem Pharmaunternehmen Roche ein neues Body-on-a-Chip-Modell vorgestellt, mit dem sowohl die Wirksamkeit eines Medikaments als auch die Toxizität in Herz-, Leber- und Zielzellen gemessen werden können.


Mit seinen Body-on-a-Chip-Entwicklungen hat sich das Team aus Orlando auf die Messung der Funktionalität konzentriert. Das Unternehmen verfolgt die Philosophie, eine Organ-Simulation in einfachster Form unter Beibehaltung der interessierenden Funktionen zu konstruieren, die Komplexität wird nur bei Bedarf erhöht.

Unter der Leitung des Chefwissenschaftlers Prof. James Hickman hat das Team von Hesperos Inc. in Florida nun eine Chip-System-Konfiguration entwickelt, mit der nicht nur die Wirksamkeit von Arzneimitteln, sondern auch deren Toxizität (therapeutische Breite) gemessen werden kann. Die therapeutische Breite (oder Therapeutischer Index) definiert das Verhältnis von effektiver Dosis (ED50) zu tödlicher Dosis (LD50) und gibt somit Auskunft über die Anwendungssicherheit eines Medikaments.

Die Hesperos-Wissenschaftler haben ein rekonfigurierbares Multiorgansystem etabliert, mit dem die Wirksamkeit und andere Effekte von Krebsmedikamenten in zwei verschiedenen krebsabgeleiteten Modellen (Knochenmarkzelllinien und Brust- oder Vulvakrebszellen) gemessen wurden. Da Medikamente in den meisten Fällen nur durch die Leber in eine wirksame oder schädliche Form umgewandelt werden, ist es notwendig, Lebergewebe bzw. Zellen in die Organkombination zu integrieren.

Im ersten System mit zwei Knochenmark-Krebszelllinien und Leberzellen konnten die Wissenschaftler die Wirksamkeit der Kombination zweier Zytostatika (Imatinib und Diclofenac) untersuchen. Dabei beobachteten die Forscher eine dosisabhängige Toxizität von Diclofenac aufgrund einer Proteinadduktbildung in den Leberzellen.

Der zweite Ansatz beschäftigte sich mit der Therapie multiresistenter Brust- und Vulvakrebszellen. Mit Hilfe einer Substanz, die das Multidrug-Resistenzprotein 1 in den Zellen hemmte, wurde in den multiresistenten Krebszellen die gewünschte Wirkung erzielt. Es war aber auch wichtig, die Auswirkungen der Kombinationstherapie auf die Herzfunktion zu beurteilen: Mit dem Body-on-a-Chip-System konnten die Wissenschaftler den Einfluss auf z.B. die Schwebungsfrequenz untersuchen. Die integrierten Funktionsanzeigen ermöglichten die Bestimmung einer Beeinträchtigung der elektrischen und Kraftfunktion der Herzzellen als Reaktion auf die Medikamentenkombination.

Darüber hinaus wurde mit Hilfe der Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie in Kombination mit der Massenspektrometrie (HPLC-MS) die sogenannte Fläche unter der Kurve (AUC) aus dem Rezirkulationsmedium im System gemessen, was ein Maß für die Medikamentenbelastung in Bezug auf die Zeit ist. Die Anwendung der numerischen Strömungsdynamik (CFD-Modellierung) ermöglichte eine Vorhersage einer in vitro pharmakokinetisch- ähnlichen AUC von Medikamenten, die im System zirkulieren.

Alle verwendeten Zellen und Gewebe blieben für den 7-tägigen Zeitraum dieser Experimente in den Kontrollsystemen lebens- und funktionsfähig und hatten eine langfristige Lebensfähigkeit und Funktion von bis zu 28 Tage.

Originalpublikation:
McAleer, CW, Long, CJ, Elbrecht, D, Sasserath, T, Bridges, LR, Rumsey, JW, Martin, C, Schnepper, M, Wang, Y, Schuler, F, Roth, AB, Funk, C, Shuler, ML & Hickman, JJ (2019). Multi-organ system for the evaluation of efficacy and off-target toxicity of anticancer therapeutics. Sci Transl Med. 11 (497). pii: eaav1386. doi: 10.1126/scitranslmed.aav1386.

Pressemitteilung und weitere Informationen über Hesperos:
https://hesperosinc.com/hesperos-human-on-a-chip-could-transform-cancer-drug-testing/