Montag, 15 April 2019 09:09

In vitro: Mögliche Beziehung zwischen Neuroentwicklungstörung und Parkinson Empfehlung

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Parkinson-Krankheit doch nicht nur eine altersbedingte Erkrankung ist, sondern auch durch eine Neurofehlentwicklung beeinflusst sein könnte. Dies hat ein internationales Wissenschaftlerteam mit Hilfe von neuroepithelialen Stammzellkulturen ermittelt.


Die Mutation G2019S im Gen LKKR2 wurde erstmalig 2004 beschrieben. Menschen mit dieser Mutation im Gen LKKR2, das für ein wichtiges Enzym (Serin/ Threoninkinase) kodiert, haben ein bis zu 17-fach erhöhtes Risiko, an Parkinson zu erkranken (1, 2).

Für ihre Untersuchungen früher Einflüsse dieser Mutation auf die Neuroentwicklung wandelte ein internationales Forscherteam unter der Leitung von Prof. Jens Schwarmborn vom Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB) der University of Luxembourg induzierte pluripotente Stammzellen, gewonnen von Parkinsonpatienten mit der Mutation G2019S im Gen LRRK2 und von gesunden Spendern, in neuroepitheliale Stammzellen um. Neuroepitheliale Stammzellen sind frühe neurale Stammzellen (3). Sie simulieren die frühe Gehirnentwicklung.

Zusätzlich wurde als Kontrollen eine Linie aus den Zellen der Parkinson-Patienten erzeugt, indem die Mutation mitteln gentechnischer Verfahren korrigiert wurde, und umgekehrt eine Mutation im LKK2-Gen der gesunden Spender gentechnisch erzeugt. Die neuroepithelialen Stammzellkulturen mit der Mutation G2019S waren in der Lage, wichtige mitochondriale Defekte zu rekapitulieren, die zuvor von Forschern nur in differenzierten dopaminergen Neuronen untersucht worden waren.

Mit Hilfe einer Kombination von High-Content Imaging-Ansätzen, 3D-Bildanalysen, und funktionellen mitochondrialen Messwerten fanden die Wissenschaftler heraus, dass die Zellen mit der LRRK2-G2019S-Mutation eine stark veränderte Morphologie und Funktionalität der Mitochondrien (Kraftwerke der Zellen) im Vergleich zu Kontrollen aufwiesen. Die neuroepithelialen Stammzellen mit LRRK2-G2019S-Mutation zeigten dabei eine erhöhte Anzahl an Mitochondrien im Vergleich zu den Kontrollen. Sie waren jedoch stark zerstückelt, wiesen Risse auf hatten ein vermindertes Membranpotenzial. Die Fähigkeit der Zellen, Mitophagie zu betreiben war ebenfalls gestört. Dabei werden gezielt beschädigte Mitochondrien mit Hilfe von Lysosomen abgebaut. Die Zellen waren zudem anfälliger für die Freisetzung von reaktiven Sauerstoffspezies waren als die Vergleichszellen.

Diese Ergebnisse mit neuronalen Vorläuferstammzellen bestätigten die Hypothese, dass frühe mitochondriale Entwicklungsstörungen zur Manifestation der PD-Pathologie im späteren Leben beitragen können. Die Wissenschaftler deuten mit ihren Untersuchungen nachdrücklich auf einen Zusammenhang zwischen einer frühen deregulierten Neurogenese und dem Beginn und Fortschreiten der späteren Parkinson-Erkrankung PD hin, wodurch die Parkinson-Erkankung nicht nur als neurodegenerative Störung, sondern auch als Entwicklungsstörung angesehen werden könne.

Die Wissenschaftler haben ihre Untersuchungen im Journal Stem Cell Reports publiziert:
Walter, J., Bolognin, S., Antony, P. M. A., Nickels, S. L., Poovathingal, S. K., Salamanca, L., Magni, S., Perfeito, R., Hoel, F., Qing, X., Jarazo, J., Arias-Fuenzalida, J., Ignac, T., Monzel, A. S., Gonzalez-Cano, L., Pereira de Almeida, L., Skupin, A., Tronstad, K. J. & Schwamborn, J. C. (2019). Neural Stem Cells of Parkinson’s Disease Patients Exhibit Aberrant Mitochondrial Morphology and Functionality. Stem Cell Reports 12: 1-12.
https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2019.03.004

Quelle und weitere Informationen:
https://wwwfr.uni.lu/lcsb/research/developmental_and_cellular_biology/research_projects

Zusätzliche Informationen:
(1) Bonifati, V. (2006). Parkinson's Disease: The LRRK2-G2019S mutation: opening a novel era in Parkinson's disease genetics. European Journal of Human Genetics 14: 1061–1062. https://www.nature.com/articles/5201695
(2) M. Steger, F. Tonelli, G. Ito, P. Davies, M. Trost, M. Vetter, S. Wachter, E. Lorentzen, G. Duddy, S. Wilson, M. A. S. Baptista, B. K. Fiske, M. J. Fell, J. A. Morrow, A. D. Reith, D. R. Alessi & M. Mann (2016). Phosphoproteomics reveals that Parkinson’s disease kinase LRRK2 regulates a subset of Rab GTPases. eLife. DOI: http://dx.doi.org/10.7554/eLife.12813
(3) https://cordis.europa.eu/project/rcn/101630/brief/de