Freitag, 18 Januar 2019 10:58

GI-Mikrogewebe zum Testen auf medikamentbedingte Magen-Darm-Toxizitäten Empfehlung

Das amerikanische Unternehmen MatTek aus Ashland hat einen Assay mit humanem Darmmikrogewebe entwickelt. Das Testprinzip ist die Messung des transepithelialen Widerstandes. Der Assay kann in der Arzneimittelentwicklung zum Testen auf medikamenteninduzierte Diarrhoe genutzt werden.


Medikamentenbedingte Magen-Darm-Toxizitäten (GITs) gehören zu den häufigsten klinischen Nebenwirkungen, die den Anwendungsbereich von Arzneimitteln einschränken kann.
Um diese Nebenwirkungen besser vorauszusagen, hat das Unternehmen MatTek ein Modell des menschlichen Gastrointestinaltrakts (GI-Trakt) im Mikroformat entwickelt.

Darmstammzellen können längerfristig in Kultur gehalten werden können differenzieren kontinuierlich lebende Epithelzelltypen, die sich infolge zu einem Mikrogewebe, ähnlich der Situation im menschlichen Darm, zusammenlagern. Hierauf wird apikal und/oder basolateral die pharmazeutische Testsubstanz gegeben. Gemessen wird der transepitheliale Widerstand, ein Maß für die Dichte der Zellen bzw. die Durchlässigkeit von Substanzen (*). Je größer die Durchlässigkeit, desto größer wäre die Diarrhoe, ließe sich einfach formulieren. Die Zellen werden in Transwellplatten für den 96-Well-Durchsatz gezüchtet.

Eine Vielzahl von Medikamenten wurde getestet, ihre GI-Toxizität korrekt vorhergesagt und ein Schwellenwert ermittelt, ab dem von einer Diarrhoeinduktion gesprochen werden kann. Die Wissenschaftler konnten zudem ein mathematisches Modell entwickeln, das die zeitliche Dynamik von Barriereschäden und deren Wiederherstellung beschreiben kann.

Das Modell kann eine Diarrhoe zuverlassiger vorhersagen als Tierversuche mit Ratten und Hunden.

Eine gemeinsam mit dem Pharmahersteller AstraZeneca durchgeführte Validierungsstudie wurde im Journal Toxicological Sciences publiziert.

Peters, MF, Landry, T, Pin, C, Maratea, K, Dick, C, Wagoner, MP, Choy, AL, Barthlow, H, Snow, D, Stevens, Z, Armento, A, Scott, CW & Ayehunie, S (2018). Human 3D Gastrointestinal Microtissue Barrier Function as a Predictor of Drug-Induced Diarrhea. Toxicol Sci. 2018 Oct 26. doi: 10.1093/toxsci/kfy268.

Weitere Informationen:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30364994
(*) https://www.laborjournal.de/rubric/methoden/methoden/v118.lasso