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Mittwoch, 14 Juni 2017 12:37

JRC: Humane Stammzell-Modelle für Neurotoxizitätstests geeignet

Ein Wissenschaftlerteam des Joint Research Centers der Europäischen Kommission kommt nach Untersuchungen zu dem Ergebnis, dass humane in vitro-Modelle, erzeugt aus induzierten pluripotenten Stammzellen gut geeignet sind, um Neurotoxizitätstests durchzuführen und damit traditionelle Tiertests zu reduzieren.

Die Modelle könnten zudem die Effizient bei der Suche nach neuen Arzneimitteln erhöhen und zu einer verbesserten Sicherheitsbewertung beitragen. Derzeit werden Modelle, die auf humanen Zellkulturen basieren, zum Screening eingesetzt, um den Tierverbrauch zumindest zu reduzieren.

Die Wissenschaftler haben aus induzierten pluripotenten Stammzellen ein Nervenzell-Modell entwickelt, bestehend aus verschiedenen Nerven- und Gliazellen. Sie haben damit das Insektizid Rotenon (Derriswurzelextrakt) getestet, von dem bekannt ist, dass es vor allem in hohen Konzentrationen die Aktivierung des Nrf2-Signaltransduktionsweg auslöst. Angriffspunkt dieses Insektizid ist das ZNS. Bei Meerschweinchen führen Konzentrationen von 50 mg/kg zum Tode, das Insektizid ist stark fischtoxisch (1). Der Nrf2 (Nuclear factor erythroid-derived 2) ist ein wichtiger Transkriptionsfaktor, der den Schutz gegen Oxidanzien vermittelt, indem die Transkription von Antioxidanzien wie NQO1 and SRXN1 stimuliert wird (2). Durch chemisch ausgelösten Stress wird der Nrf2-Signalweg aktiviert.

Mit einer Neuronen/Gliazellkultur konnten die Wissenschaftler beobachten, dass durch Hinzugabe von Roteneon es zu einem Anstig der Astrogliazelltypen kam, in denen die Neuroprotektion durch Nrf2-Aktivierung eine wichtige Rolle spielt. Im gegenzug dazu nahm der Anteil an dopaminergen Zellen ab.
 
Die Wissenschaftler schlußfolgerten, dass Neuronen-Gliazell-Mischkulturen aus induzierten pluripotenten Stammzellen ein vielversprechende Modelle sind, um die Neurotoxizität von Chemikalien, die oxidativen Stress auslösen und den Nrf2-Signalweg aktivieren, in vitro zu untersuchen. Der Nrf2-Signalweg kann hierbei als Biomarker für oxidativen Stress genutzt werden.

Zagoura D, Canovas-Jorda D, Pistollato F, Bremer-Hoffmann S, Bal-Price A., Evaluation of the rotenone-induced activation of the Nrf2 pathway in a neuronal model derived from human induced pluripotent stem cells. Neurochem Int. 2016 Sep 9. pii: S0197-0186(16)30284-4. doi: 10.1016/j.neuint.2016.09.004

Quelle:
https://ec.europa.eu/jrc/en/science-update/human-stem-cell-neurotoxicity-screening

Zusätzlich:
(1) http://www.vetpharm.uzh.ch/wir/00000008/3794__F.HTM
(2) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4471129/